Блог

Aug 02, 2023

Как предполагаемый «ядерный» рецептор делает возможной передачу сигналов рецептором Т-клеток

Согласно новому исследованию, опубликованному в журнале Immunity, Т-клетки имеют ядерный рецептор, который делает что-то очень странное, но очень важное, чтобы помочь им бороться с патогенами и уничтожать раковые клетки. Этот рецептор,

Согласно новому исследованию, опубликованному в журнале Immunity, Т-клетки имеют ядерный рецептор, который делает что-то очень странное, но очень важное, чтобы помочь им бороться с патогенами и уничтожать раковые клетки. Известно, что этот рецептор, называемый рецептором ретиноевой кислоты альфа, или RARα, контролирует программы экспрессии генов в ядре, но теперь, по-видимому, он также действует и за пределами ядра клетки, координируя ранние события, запускаемые на поверхности клетки, которые приводят к Т-клеткам. активация.

Обычно ученые не ожидали увидеть ядерный рецептор, такой как RARα, играющий эту роль вне ядра клетки. И все же новые результаты показывают, что Т-клетки не могут начать борьбу с болезнью, если в цитоплазме не появится форма RARα.

«Цитоплазматические рецепторы ретиноевой кислоты оказываются центральными для Т-клеток, связывая чувствительность на поверхности клетки с нижестоящими сигнальными каскадами и программами экспрессии генов, которые превращают Т-клетку в активного борца», — говорит профессор Хильде Шерутр, доктор философии. , который руководил новым исследованием в Институте иммунологии Ла-Хойи (LJI) вместе с доцентом LJI Сэмюэлем Майерсом, доктором философии, профессором LJI Митчеллом Кроненбергом, доктором философии, и почетным профессором LJI Амноном Альтманом, доктором философии.

Исследование также является результатом успешного сотрудничества с учеными из Центра интегративных медицинских наук RIKEN в Японии и местными командами Калифорнийского университета в Сан-Диего и Института Солка.

Чтобы понять это открытие, полезно представить географию Т-клеток. Ядро клетки (со связанной с ним ДНК) расположено в середине клетки. Другие молекулы и клеточные структуры, называемые органеллами, плавают в цитоплазме за пределами ядра, окруженные мембраной на границе клетки (клеточной мембраной).

Специальные молекулы, называемые Т-клеточными рецепторами (TCR), располагаются на клеточной мембране, откуда они получают сообщения от других клеток. Вы можете представить себе TCR как корректировщиков пожара, наблюдателей, которые высматривают дым из отдаленных хижин в дикой местности. Точно так же, как пожарные должны предупреждать чиновников о любом дыме на расстоянии, TCR должны быстро сигнализировать штабу — ядру клетки — если они обнаруживают потенциальную угрозу, например, вирус или раковую клетку.

Отправка этого сигнала в ядро ​​клетки имеет решающее значение для активации экспрессии генов и превращения Т-клетки в клетку-истребитель. Но TCR не могут просто взять трубку, так как же они оповещают удаленное ядро ​​клетки о проблеме?

Процесс передачи сигналов увлекателен. Как только TCR запускается, молекулы, называемые киназами (ферментами, которые добавляют фосфаты к белкам), работают с адаптерами, которые сообщают близлежащим белкам «щелкнуть» вместе и собрать специальный молекулярный «комплекс активации». Этот комплекс называется сигналосомой TCR, и он собирается внутри клеточной мембраны. «Сигналосома TCR чрезвычайно важна для обеспечения связи между внешней и внутренней частью клетки», — говорит Шерутр.

И хотя сигналосома TCR изучалась многими людьми на протяжении многих-многих лет, никто раньше не обнаруживал RARα в этом активационном комплексе.

«Это новое открытие изменит наше представление о сигналах TCR», — говорит Кроненберг.

Секрет RARα стал известен благодаря развитию методов CRISPR, достижениям в области визуализации и масс-спектрометрии, а также годам напряженной работы команды LJI и ее сотрудников.

RARα принадлежит к большому семейству рецепторов ретиноевой кислоты, которые обычно располагаются в контрольных областях генов-мишеней в ядре. Эти рецепторы ретиноевой кислоты рекрутируют молекулы-репрессоры и активаторы, которые позволяют им «выключать» или «включать» экспрессию этих генов-мишеней. Эта важная работа в ядре принесла рецепторам ретиноевой кислоты титул «ядерных рецепторов».

Несколько лет назад Шерутр и ее коллеги опубликовали исследование, показывающее, что ретиноевая кислота (РА), которую мы получаем из витамина А, запускает ядерную RARα и экспрессию генов, важных для дифференцировки супрессивных регуляторных Т-клеток, которые снижают иммунный ответ.

Для нового исследования Шерутр хотела выяснить, как ретиноевая кислота контролирует судьбу супрессивных Т-клеток, поэтому ее лаборатория начала более внимательно изучать рецепторы ретиноевой кислоты, такие как RARα.